« Le cœur est mû par quelque cause inconnue, qui ne dépend ni du cerveau, ni des artères et qui est cachée dans la fabrique même du cœur. » Ce constat dicté par Von Haller en 1766 a conduit plus tard à la découverte de la propriété d’autorythmicité de la pompe cardiaque. Plus tard, à l’issue d’observations histologiques, un centre générateur d’impulsions électriques a été décrit. Ce dernier se situe au sein d’un tissu particulier, le tissu nodal, et plus spécifiquement au niveau d’une région dans l’oreillette droite nommée nœud sinusal. De par le développement de techniques d’électrophysiologie et de dissociation cellulaire, plusieurs types de cellules d’origine musculaire, une fois isolées, possèdent la capacité de générer spontanément une activité électrique. Ces cellules, si particulières, sont dites « pacemaker ».

Au vu de ces différentes singularités observées au sein du tissu nodal, en quoi le nœud sinusal est-il à l’origine de l’automatisme cardiaque et comment est-il capable d’imposer un rythme au cœur ?

Notions historiques et découverte du nœud sinusal

Comment le cœur bat-il ? Cette question a suscité pendant des siècles l’engouement de nombreux physiologistes. En effet, Claudius Galen observa un cœur battre même après son extraction de la cage thoracique. Cette simple observation indique que la propriété contractile de cet organe n’est pas liée au système nerveux. C’est à partir du XIXe siècle qu’a été découvert la zone à l’origine des impulsions électriques. Walter Gaskell a constaté que certaines régions du cœur étaient capables de générer une activité électrique selon une certaine rythmicité. Il définit alors le sinus veineux constitué de cellules musculaires comme le générateur du rythme cardiaque. Ainsi, une origine myogénique de l’impulsion cardiaque semble avérée.

Pour appuyer la théorie « myogénique » stipulant une absence d’implication du système nerveux dans la genèse de l’activité contractile du cœur, en 1893, Wilhelm His étudia l’effet de sections de la pompe cardiaque à différents stades du développement embryonnaire. De cela, il a pu montrer que les battements du cœur étaient déjà observés avant même que le système nerveux soit développé et que l’innervation du cœur soit réalisée.

Sunao Tawara isola, à la base du septum atrial, une structure composée de cellules emmêlées à l’instar d’un nœud de ficelles. C’est ainsi qu’a été mise en évidence le nœud auriculo-ventriculaire. Pour Tawara, ce nœud est à l’origine de l’activité rythmique du cœur. Toutefois, en 1906, Arthur Keith ainsi que Martin Flack découvraient, au niveau de l’oreillette droite et à la jonction de la veine cave supérieure, une structure différente des cellules musculaires environnantes. Après des études plus fines de cette structure, les deux physiologistes ont mis en évidence des cellules dont le phénotype était remarquablement similaire aux cellules du nœud auriculo-ventriculaire précédemment découvert par Tawara. De plus, ils parvenaient à démontrer que ces cellules étaient localisées au niveau de la région initiale de la contraction du cœur : le nœud sinusal ou sino-auriculaire serait-il à l’origine des contractions rythmiques du cœur ? En effet, quelques années plus tard, Lewis montra que ce nœud est le site originel de l’impulsion électrique grâce au système d’électrocardiogramme d’Einthoven.

Les différents nœuds mis en évidence ainsi que leurs connections constituent un tissu spécialisé : le tissu nodal.

Le nœud sinusal : une structure pluricellulaire au sein d’un tissu spécialisé

Le cœur est majoritairement composé de cellules spécialisées : les cardiomyocytes. Ces dernières sont des cellules musculaires possédant un cytosquelette qui leur confère une propriété contractile. Les cellules musculaires cardiaques sont distinguées des cellules musculaires squelettiques par le fait qu'elles sont inexcitables après chaque contraction: on parle de période réfractaire. En effet, leur période réfractaire est d’une durée plus longue que le temps d’une contraction. Cette propriété permet au muscle cardiaque d’être intétanisable, autrement dit le cœur de ne reste pas contracté longtemps contrairement aux autres muscles de l’organisme.

De plus, le cœur se compose également d’une structure histologique distincte et spécialisé dans la conduction de signaux électriques : le tissu nodal. Les cellules du tissu nodal présentent un phénotype cellulaire ressemblant à des cellules embryonnaires avec des constituants myofibrillaires peu développés. Ce tissu montre une structure localisée dans l’oreillette droite à la jonction avec la veine cave supérieure : il s’agit du nœud sinusal. Chez l’Homme, ce nœud possède une longueur variant entre 7 et 20 mm et une largeur de 2 à 5 mm. Juste en dessous de ce premier nœud figure un second nœud dans la partie haute du septum interventriculaire membraneux au niveau du trigone. Ce second nœud, appelé nœud auriculo-ventriculaire joue un rôle de filtre entre l’activité électrique auriculaire d’une part et l’activité électrique ventriculaire d’autre part. S’ensuit un faisceau nerveux, le faisceau de His, qui s’insinue dans les ventricules et s’arborise en de multiples ramifications constituant alors un réseau : le réseau de Purkinje. Ce dernier constitue la jonction entre le tissu nodal et les fibres myocardiaques (fig. 1).

L’étude de l’activité électrique du cœur montre que lors d’un battement, une première dépolarisation a lieu au sein du nœud sinusal. L’onde d’excitation se propage ensuite au sein des oreillettes vers le nœud auriculo-ventriculaire. La dépolarisation est acheminée par le faisceau de His et le réseau de Purkinje jusqu’au cellules myocardiques des ventricules. Par ailleurs, les temps de conduction ainsi que les vitesses de propagation de l’activité électrique sont changeants au sein du tissu nodal. En effet, très lents aux alentours du nœud sinusal et lents à leur arrivée dans le nœud auriculo-ventriculaire, cela permet d’assurer un remplissage ventriculaire induit par la contraction de l’oreillette. À l’opposé, la vitesse de conduction est très rapide dans le faisceau de His et le réseau de Purkinje, ce qui favorise une dépolarisation rapide des myocytes cardiaques ventriculaires, et de manière syncitiale, permettant alors de synchroniser la contraction des deux ventricules (fig. 2).

Dans le tissu nodal, le nœud sinusal est le générateur d’impulsions qui provoque chacune une dépolarisation du cœur. Ces impulsions électriques sont issues d’une activité automatique des cellules du nœud sinusal alors appelées cellules pacemaker.

Les cellules pacemaker du nœud sinusal et la genèse de l'automatisme cardiaque

La genèse d’impulsions électriques se produit dans un îlot de cellules situé au centre du nœud sinusal : les cellules pacemaker ou sinusales. Après production de l’impulsion électrique, celle-ci se propage dans le reste du nœud sinusal ainsi que dans le tissu myocardique avoisinant. La production automatique ainsi que la rythmicité des impulsions électriques peuvent être étudiées en électrophysiologie. En pratique, des microélectrodes sont insérées au sein de cellules sinusales. Cette technique expérimentale permet l’enregistrement du potentiel membranaire des cellules, autrement dit la différence de potentiel électrique mesurée entre deux compartiments à savoir le milieu interstitiel (extracellulaire) et le milieu intracellulaire. L’activation des cellules sinusales s’observe par une dépolarisation électrique allant de 70 à 80 mV. La dépolarisation est suivie par un retour lent à l’état initial aussi dit diastolique. C’est alors qu’un potentiel d’action est généré (fig. 3). Les cellules aux alentours du nœud sinusal répondent à cette impulsion électrique spontanée en produisant à leur tour un potentiel d’action qui se propage de proche en proche. Une vague de dépolarisation se forme et s’étend à l’ensemble du cœur.

La succession de potentiels d’action générés au sein du nœud sinusal est à l’origine de l’automatisme cardiaque. Ce phénomène électrophysiologique a fait l’objet d’études approfondies par des enregistrements intracellulaires. En effet, après chaque battement, le potentiel électrique membranaire de repos (ou potentiel diastolique), revenu lentement à la valeur de -60 mV environ, n’est pas constant et évolue vers un potentiel membranaire plus positif : on parle de pente de dépolarisation diastolique. Cette augmentation lente et continue se poursuit jusqu’à atteindre une valeur seuil, valeur pour laquelle des canaux voltages dépendants sont activés et entraînent la formation d’un potentiel d’action. Autrement dit, la cellule sinusale possède la capacité de diminuer son propre potentiel membranaire de repos jusqu’à atteindre un niveau qui correspond au seuil de déclenchement d’un potentiel d’action. Ainsi, la cellule sinusale génère spontanément une impulsion électrique, qui pour tout autres tissus excitables, demande l’intervention des systèmes nerveux et/ou hormonal.

La dépolarisation lente décrite ci-avant est typique des cellules sinusales, responsables de l’automaticité cardiaque. Ce sont des cellules dites pacemaker. Comment expliquer ce phénomène ? Ce processus fait intervenir des courants ioniques transmembranaires dépolarisants ainsi que repolarisants. Cependant, l’effet net correspond à un enrichissement progressif de la cellule sinusal en charges positives, conduisant à une dépolarisation spontanée de la cellule. En détails, plusieurs courants ioniques sont principalement impliqués. Il s’agit du courant I_f, courants calciques I_CaL et I_CaT, du courant de fond I_CaNa et du courant I_Kr.

Le courant de "pacemaker" ou courant I_f

Le courant de « pacemaker » des cellules sinusales est un courant net entrant non spécifique, impliquant des ions sodium. Le canal en question est une protéine transmembranaire appartenant à la famille des canaux activés par hyperpolarisation et est sensible aux nucléotides cycliques intracellulaires tels que l’AMPc. Ce canal est codé par les gènes Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated channels ou HCN, dont quatre isoforme ont été dupliquées (fig. 4). Plus précisément, l’isoforme HCN4 est la forme principale retrouvée dans les cellules sinusales. Cette expression de l’isoforme HCN4 au sein des cellules pacemaker est à corréler avec l’activité électrique spontanée de la pompe cardiaque.

Le courant de « pacemaker » est un courant mixte impliquant des ions sodium et potassium. Toutefois, le courant principal est porté par l’ion sodium du fait de sa plus forte perméabilité comparée à l’ion potassium. De plus, le courant I_f est un courant entrant lors de la dépolarisation lente diastolique et devient par la suite un courant sortant au cours de la dépolarisation rapide d’une part et de la phase de repolarisation du potentiel d’action d’autre part (fig. 5). Un tel courant est activé par l’hyperpolarisation membranaire à la fin de la phase de repolarisation. Aussi, le courant I_f provoque la dépolarisation diastolique et participe aux recrutements d’autres canaux voltages-dépendants, en l’occurrence des canaux calciques T et L.

Les courants calciques I_CaL et I_CaT

Les canaux calciques de type L sont impliqués à la fin de la dépolarisation diastolique ainsi que lors du potentiel d’action. Par ailleurs, le rôle des canaux calciques T est moins connu. Ces derniers semblent contribuer à la dépolarisation diastolique sans avoir aucun effet sur le potentiel d’action (fig. 5).

Le courant I_Kr : un courant potassique retardé

L’activation de ce courant ionique contribue considérablement à la phase de repolarisation. Sa désactivation est nécessaire à la dépolarisation diastolique spontanée (fig. 5).

Le courant I_CaNa et la modulation du potentiel diastolique

Le courant entrant d’échange Na/Ca ainsi que le courant de fond sodique participent à la modulation du potentiel diastolique.

Bien que la contraction rythmique du cœur soit autonome, l’activité des divers canaux est contrôlée et régulée par le système nerveux autonome. Les cellules sinusales sont la cible de certains neurotransmetteurs tels que l’acétylcholine et la noradrénaline. Ceci passe notamment par l’activation de récepteurs bêta-adrénergiques et de récepteurs M₂-muscariniques. Ces divers récepteurs influent sur l’activité électrique rythmique du nœud sinusal en faisant varier le taux d’AMPc intracellulaire. Cette modulation de l’activité électrique passe par à l’inhibition ou l’activation de l’adénylate cyclase : l’AMPc agit directement sur l’activité des canaux ioniques sans pour autant provoquer de phosphorylation par la phosphokinase A.

En somme, l’activité des cellules sinusales domine l’automatisme cardiaque. Cependant, des insuffisances peuvent avoir lieu et causer des pathologies telles que la maladie rythmique de l’oreillette.

La maladie rythmique de l'oreillette : une pathologie de l'automatisme cardiaque

La maladie rythmique de l’oreillette aussi nommée Sick Sinus Syndrome (SSS) a été pour la première fois décrite en 1954. En 1967, cette maladie a été définie dans l’article Electrical Reversion of Cardiac Arrhytmiascomme « un défaut dans l’élaboration ou la conduction de l’impulsion sinusale caractérisée par une activité atriale chaotique, de la brachycardie entrecoupée de battements ectopiques multiples et récurrents, avec des épisodes de tachycardie auriculaire et nodale » (fig. 6).

Le SSS est la conséquence de plusieurs facteurs perturbant le nœud sinusal. Ces facteurs sont aussi bien intrinsèques qu’extrinsèques. Les dysfonctions des canaux ioniques, la fibrose dégénérative du tissu nodal, le remodelage ou encore la dégénérescence du nœud sinusal liée à l’âge sont les principales causes intrinsèques à la maladie rythmique de l’oreillette. Plus précisément, les origines de telles causes sembleraient pour certaines être héréditaires, comme pour les dysfonctionnements des canaux ioniques du nœud sinusal.

Quant aux causes extrinsèques, celles-ci peuvent affecter la fonction rythmique du nœud sinusal en mimant ou en exacerbant le SSS. Ceci est observé lors d’une augmentation anormale du tonus vagal par exemple une hypersensibilité du sinus carotidien ou une syncope vasovagale. Par ailleurs, des dérèglements métaboliques jouent également un rôle dans le SSS tels que l’hypothyroïdie, l’hyperkaliémie, l’hypocalcémie et l’hypothermie. En effet, cela peut conduire à une dépression de la fonction rythmique de stimulation du nœud sinusal. D’autres causes extrinsèques interviennent dans le SSS : les agents pharmaceutiques (b-bloquants, etc.) et le tabac.

Plus de 50% des patients atteints par la maladie rythmique de l’oreillette montrent un syndrome dit de tachy-bradycardie. Ici, la maladie s’accompagne de fibrillations atriales. Ces dernières augmentent le risque d’accident vasculaire cérébral embolique.

Aujourd’hui, le seul traitement efficace palliant les symptômes de cette maladie est l’implantation d’un pacemaker électronique permanent.

Par ailleurs, la connaissance des acteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans l’automatisme des cellules excitables offre l’opportunité d’envisager leur utilisation thérapeutique dans le cas de la maladie rythmique de l’oreillette et pallier les insuffisances du nœud sinusal par un pacemaker dit biologique. Ces pacemakers biologiques apporteraient de nombreux avantages en permettant une aptitude fondamentale à réguler le rythme cardiaque aux besoins de l’organisme, autrement dit à bénéficier d’une modulation par le système nerveux autonome. De telles avancées dans le domaine des pacemakers biologiques sont basées sur des techniques de transfert de gènes et de techniques d’injection de cellules naturellement capables de générer une activité électrique automatique ou alors génétiquement modifiées afin de développer un courant d’automatisme. Toutes ces stratégies permettant d’augmenter l’activité électrique automatique du nœud sinusal peuvent passer par une stimulation de la modulation neuro-hormonale du nœud sinusal, par une diminution des courants ioniques sortants repolarisants ou par une augmentation des courants ioniques entrants dépolarisants lors de la diastole. Ces diverses approches se sont aujourd’hui enrichies par des techniques d’injection cellulaire. Par exemple, une d’entre-elles consiste repose sur la différenciation in vitrode cellules souches embryonnaires en un phénotype de type pacemaker puis l’implantation des nouvelles cellules différenciées au niveau de plusieurs régions du cœur, permettant alors de délivrer une activité électrique automatique. Néanmoins, les problèmes inhérents à la thérapie cellulaire tels que la réponse immunitaire, la néoplasie, la migration cellulaire, sont encore à résoudre avant de pouvoir bénéficier de cette nouvelle technologie en toute sécurité.

En conclusion, le rythme cardiaque normal est généré par une formation tissulaire spécifique localisée au niveau de l’oreillette droite : il s’agit du nœud sinusal. Le nœud sinusal est une structure dotée d’une automaticité engendrant spontanément, par l’intermédiaire de propriétés électriques identifiées, des impulsions à l’origine du battement rythmique de la pompe cardiaque. La fréquence de ces impulsions électriques détermine celle du rythme normal aussi appelé rythme sinusal. De plus, l’activité électrique propre du nœud sinusal est modulée par des neurotransmetteurs. Ces influences du système nerveux autonome s’appliquent en permanence par le jeu d’interactions complexes dont les effets sur le nœud sinusal entrainent une variation de la fréquence cardiaque. Cette modulation de la fréquence cardiaque implique également une régulation du débit sanguin selon les besoins métaboliques des tissus. En effet, si la bradycardie du sommeil est liée à une hibernation, l’activité diurne ainsi que l’effort stimulent la libération de catécholamines produisant alors un accroissement de la fréquence cardiaque. De ce fait, le rythme sinusal normal est un déterminant fondamental de la qualité de vie des organismes.

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